国家食品药品监督管理局发布的《真实世界数据医疗器械临床评价技术指南(试行)》
https://www . nmpa . gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20201126090030150 . html？type=pcm=
11月26日，国家食品药品监督管理局官网发布了《真实世界数据医疗器械临床评价技术指导原则(试行)》。本指导原则旨在初步规范和合理引导真实世界数据在医疗器械临床评价中的应用，为申请人使用医疗器械真实世界数据申报注册以及监管部门对该类临床数据的技术审评提供技术指导。
详见附件：
真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）
本指导原则旨在初步规范和合理指导真实世界数据在医疗器械临床评价中的应用，为申请人以医疗器械真实世界数据申请注册以及监管部门对该类临床数据的技术审查提供技术指导。本指导原则中提及的医疗器械包括体外诊断试剂。
本指导原则是对申请人和审查员的技术指导文件，在符合相关法律法规的前提下使用。现实世界数据和现实世界研究正处于快速发展阶段。这个指导原则是建立在现有认知水平上的，需要根据科学发展不断完善和修正。
一.概述
(一)真实世界的数据和证据
本指导原则中提到的真实数据是指从不同来源收集的各种数据，而不是从与患者健康状况和/或常规诊疗和医疗保健相关的传统临床试验中收集的数据。
以相关科学问题为重点，利用现实世界数据和流行病学、生物统计学、循证医学等多学科方法和技术开展的研究统称为现实世界研究。真实世界研究通过系统收集真实世界的数据并使用合理的设计和分析方法来进行前瞻性或回顾性研究。
真实世界证据是指对真实世界的数据进行分析，形成与医疗器械的使用和风险/收益相关的临床证据，可以作为监管决策的有效科学证据。由于真实世界数据的来源不同，数据质量可能会有很大差异，并非所有真实世界的数据都能产生有效的真实世界证据。
(二)现实世界研究的优势和局限性
与传统的临床试验相比，一般来说，现实世界的研究是在现实的环境中进行的，对患者的限制相对较少，样本量更大，更有可能获得长期的临床结果，并且对研究结果的外推更好。现实世界的研究可以使用多种数据，比如医院病历数据、挂号数据、医保数据等等。现实世界的研究还可以用来观察罕见的严重不良事件，回答与罕见疾病的诊断和治疗相关的问题，评估不同人群、不同医疗环境和不同使用方法之间临床结局的差异。
现实世界研究的局限性包括但不限于现实世界数据来源多，数据质量需要评估；现实世界的研究中有很多偏差和混淆(包括选择偏差、信息偏差、混淆等。)，研究结论可能存在挑战。
第二，常见的真实世界数据源
常见的现实世界数据包括但不限于注册数据、医院病历数据、区域健康医疗数据、医疗保险数据、健康记录、公共监控数据、患者自报数据、移动设备生成的数据等。此外，真实世界的数据还可以包括医疗器械在生产、销售、运输、储存、安装、使用、维护、退市和处置过程中产生的数据(如验收报告、维护报告、用户反馈、使用环境、校准记录、操作日志、图像原始数据等)。)。
根据其来源和特征，真实世界数据包括但不限于以下情况：
(一)在提供和支付医疗保健服务过程中产生的，基于管理,目的的电子病历数据、医疗保险数据、健康档案等医院电子病历数据。
(二)基于建立数据库时的研究目的，建立统一的数据标准和数据采集模式，在常规临床实践中形成并建立数据资源，如器械注册数据等。
第三，现实世界的数据质量评估
(1)代表性
数据中包含的人群是否涵盖研究的目标人群。
(2)诚信
数据收集和获取的程度，即数据相对于研究目的是否完整，如研究变量的缺乏是否影响对研究结果的评价，样本量和随访时间是否足以回答研究问题等。
(3)准确性
关于患者健康状况、诊断和治疗以及医疗保健的数据的准确性，如患者的年龄、使用的设备和手术类型。准确性评价包括原始数据记录的准确性、数据收集的准确性(如是否建立规范统一的数据收集方法、检查不同来源数据的准确性等。)，以及数据治理的适当性(如是否建立标准化统一的数据治理流程，包括数据安全处理、数据链接、数据清理、数据编码、数据结构化、数据传输等。以及是否检查数据治理算法的正确性)。
(4)真实性
医疗器械可以被唯一识别和记录，以识别和分析器械的整个使用过程。
(5)一致性
数据收集遵循相同流程和程序的程度，包括统一的数据定义和稳定的案例报告表或版本受控的其他数据收集表。
(6)重复性
变量可重复的程度。例如，对于同一患者，结果变量的测量和分类是一致的。
四、现实世界研究设计的常见类型及统计分析方法
当真实世界的数据用于医疗设备的临床评估时，应基于特定的研究目的进行规划和设计，遵循道德原则，符合法规要求并确保数据安全。
研究规划包括定义研究问题，确定数据来源和收集方法，建立研究团队。研究设计包括确定设计类型，明确研究对象和研究变量，识别混淆和偏差的来源，制定相应的合理控制措施，提前制定统计分析计划。
(一)现实世界研究和设计的常见类型
现实世界研究的设计类型主要分为实验研究和观察研究。
1.实验研究
实用临床试验是在常规或接近常规的临床实践中进行的临床试验，有效性随机对照试验是实用临床试验的重要类型。
实际临床试验注重常规临床实践中干预措施的效果，其研究对象为常规临床实践中应用干预措施的患者，可能会出现多种并发症；干预措施与常规临床实践吻合较好，受干预者的技能和经验影响。因此，应根据其特点充分考虑研究设计。
在实际临床试验中，通常选择常规治疗、标准治疗或公认的有效治疗措施作为对照，通常选择对研究结果的患者或使用者具有重要临床意义的观察指标。根据不同的研究目的，它们可以包括安全性、有效性、治疗依从性、健康和经济性等。因为他们侧重于评估长期结果，随访时间较长，随访频率通常与常规临床随访一致。
2.观察研究
观察性研究包括队列研究、病例对照研究、横断面研究、病例系列和其他设计类型。申请人可以根据研究目的选择合适的研究设计。因为观察性研究更容易出现偏差和混杂，所以需要提前全面识别，采取有效的控制措施。
3.其他
在单组试验中，使用真实世界的数据作为外部控制是形成临床证据的特殊设计类型。外部控制应充分考虑实验组与对照组之间的可比性，如研究人群、临床实践、诊断标准、测量和分类。
(二)统计分析方法
在现实世界的研究中，研究人员需要根据研究目的、数据和设计类型选择合理的统计方法。常见的统计分析方法见附录。
实验研究的统计分析方法与传统临床试验相似，其统计分析方案包括数据集定义、分析原则和策略、缺失数据处理、分析指标和分析方法、亚组或分层分析、敏感性分析、补充分析和结果报告等。统计分析的基本原理也是有意治疗分析的原理。观察性研究更容易出现偏倚和混杂，因此数据分析的关键是利用统计分析技术，最大限度地控制混杂所造成的偏倚。除了传统的层次分析和多元分析，现有的分析技术还包括趋势评分。
五、可以考虑现实世界中常见情况下医疗器械临床评价的证据
基于真实世界数据的真实世界证据可以支持医疗器械的生命周期临床评价，包括上市前临床评价和上市后临床评价。将真实世界的证据用于医疗设备临床评估的常见情况如下：
(一)在同一品种的临床评价路径中提供临床证据
同一品种的临床评价路径主要以同一品种医疗器械的临床数据为基础，所需的临床数据包括同一品种产品的临床数据和/或申报产品的临床数据。
(二)支持产品注册，作为对现有证据的补充
由于全球法律法规需要进一步协调，以及产品上市策略的影响，部分医疗器械尚未实现全球同步上市。注册申请人可以综合考虑产品设计特点和适用范围、现有临床证据、各监管国家或地区临床证据要求的差异，收集真实世界的数据，在所列国家或地区形成真实世界的证据，可以补充现有的临床证据，支持国内的注册申请，避免在原有临床证据不足的情况下在国内进行临床试验。
(3)国内许可使用临床急需的进口器械产生的真实世界数据，可作为现有证据的补充，用于支持产品注册
根据国家相关规定，部分地区定点医疗机构许可的临床急需进口医疗器械，经过严格的数据收集和系统处理，科学的统计分析和多维度的结果评价，可以作为现有证据的补充，用于支持产品注册。特别是通过海外临床试验进行临床评价时，有证据显示/暗示海外临床试验数据外推至中国人群可能受到国内外差异的影响，此类数据可视为支持。
(4)作为外部控制的单组试验
(5)为构建一套单一的目标值提供临床数据
目标值是专业领域公认的某类医疗器械的有效性/安全性评价指标应达到的最低标准，包括客观性能标准和性能目标。在以往临床数据的基础上进行分析，用于试验装置主要评价指标的对比评价。真实世界的数据可以用作构建或更新目标值的数据源。
(六)支持修订适用范围、适应症和禁忌症
医疗器械上市后，依据所在国家或地区的相关法律法规，在合法使用的前提下，所获得的真实世界数据可以用于支持适用范围、适应症、禁忌症的修订。可能的情况包括发现额外的疗效、潜在的受益者、谨慎的人以及确认产品的长期安全性。
(七)支持修订产品的临床价值
医疗器械上市后的真实证据可以用来支持修订说明书中修改产品的临床价值。比如对患者生理参数和功能指标进行测量和计算的医疗器械，有些生理参数和功能指标在上市评估前主要注重测量和计算的准确性，并没有充分发掘其临床价值。真实世界的数据可以用来构建生理参数和功能指标，或者基于临床治疗决策和临床结果之间的因果推断，从而修改手册中产品的临床价值。
(八)支持有条件批准的产品上市后研究
对于用于治疗罕见病、无有效治疗手段的严重危及生命疾病、应对公共卫生事件的急需医疗器械，在有条件批准上市后，可利用真实世界数据进行上市后研究，以支持完成注册证书中规定的项目。
(九)用于高危植入物和其他医疗器械的长期安全性和/或有效性评价
对于高危植入物等医疗器械，尤其是市场上第一批高危植入物，在上市前临床评价中，很难确认产品的长期疗效和风险，也很难识别罕见的严重不良事件。真实世界的数据可以用来对此类产品进行上市后研究，评价产品的长期安全性和/或有效性，完成产品整个生命周期的临床评价。
(十)对用于治疗罕见疾病的医疗器械进行全生命周期临床评价，加快上市进程，满足患者需求
真实世界的数据可以支持多维度快速列出治疗罕见疾病的医疗设备。如果要进行上市前临床试验，现实世界的数据可以用作一组试验的外部控制，或用于构建目标值；有条件批准后，可以使用真实世界的数据来确认产品的有效性，识别产品风险，并重新评估产品风险/收益。
(11)上市后监控
产品上市后监测，涉及不良事件监测、产品安全性和有效性的再评价，是医疗器械全生命周期临床评价的重要组成部分。真实世界数据应在上市后监测中发挥重要作用，如收集和提取风险信号，进行不良事件归因分析，及时发现和控制上市医疗器械的使用风险，促进生产企业对上市产品的设计改进，促进新产品研发。
附件：医疗器械现实研究中常用的统计分析方法
附件：医疗器械现实研究中常用的统计分析方法
一、有效性随机对照试验的统计方法
与传统的随机对照临床试验相比，有效性随机对照试验(以下简称pRCT)是在真实的医疗环境中进行的，患者的个体差异可能更大，干预的标准化程度可能降低，患者的依从性可能较差，临床专业人员的医疗技术可能不同，研究访视的损失可能增加。pRCT的统计分析应遵循预先制定的统计分析方案，考虑的因素包括但不限于以下情况：
(1)意向性分析是一种常用的统计分析方法，需要关注失访患者的治疗情况，提前明确失访患者的治疗方法并说明原因。
(2)pRCT的研究人群和临床环境相当异质性，研究结果的检验效率可能较低，应谨慎使用非劣设计。
(3)pRCT可能在随机化后仍然是混合的，例如，患者接受的干预发生变化，不同组患者的依从性不同。根据研究问题和研究假设，研究人员应采用适当的统计方法来调整随机后混杂的影响。
(4)如果pRCT来自多个中心，就要控制中心效应。当主要结果变量为连续性指标时，可采用协方差分析方法；当主要结果变量是分类指数时
二、观测研究中常用的统计分析方法
在观察研究中，数据分析的关键是使用统计分析技术，最大限度地控制混合因素造成的偏差。可用的分析方法包括但不限于以下情况：
(a)等级分析
分层分析是指根据可能的混杂因素将数据分为多个层次，每一层的内部数据具有良好的同质性，是识别和控制混杂引起的偏倚的常用方法之一。Mantel- Haenszel法是一种常用的评价混杂因素对结果影响的层次分析法。分析可以判断外部因素是混合还是效应修正，或者哪个效应占优势，确定混合的大小和方向或者效应修正的大小。然而，分层分析只能控制几个混杂因素。如果混杂因素数量太大，可能导致分层过度，层内样本量小；连续变量只能用分层法，往往导致分组不合理。
(二)多元回归模型
多元回归模型是控制混杂因素最常用的统计分析方法。根据结果变量的特点选择逻辑回归、线性回归、泊松回归和考克斯比例风险回归。值得注意的是，大多数回归模型都是用来估计相对效应值的。具有层次结构的数据可以考虑多层次模型，具有重复测量的数据可以考虑广义线性混合效应模型和广义估计方程。然而，在应用这些模型时，我们仍然需要考虑模型假设及其模型的适用性。
(三)倾向得分分析法
倾向评分分析是观察性研究中因果推断常用的分析方法，是对多种混杂因素的调整方法，尤其是对具有共同暴露因素但罕见结果事件的研究，或具有多种结果变量的研究。倾向性评分常用的应用方法有倾向性评分匹配法、倾向性评分分层法、逆概率加权法、将倾向性评分作为唯一协变量纳入统计模型进行调整分析的方法。其中，倾向评分的匹配和分层方法已经应用于医疗器械临床评价的现实研究中。
值得注意的是，如果采用倾向评分法，则应在统计分析计划中提前规定用于建立倾向评分模型的变量以及判断模型拟合优度和预测效果的标准；在建立基线指标的倾向评分模型时，应保持结果指标的“盲态”，避免根据结果指标重新调整倾向评分模型，以获得“理想”或“预期”的结果。
在应用倾向得分进行效果估计时，需要判断倾向得分相近的患者在不同治疗组之间的协变量分布是否均衡，报告使用倾向得分前后的结果，并考虑使用倾向得分后对研究结果可能产生的影响，例如与倾向得分匹配后估计精度可能会降低(由于样本量的减少)；或者在使用倾向得分加权时，权重大的单个样本可能对分析结果有很大影响。
触痛评分法只能处理可观察到的混杂因素，不能控制研究中未收集到的混杂因素的潜在影响。建议对研究中的评价结果进行合理的解读和讨论，并进行可能的定量分析。
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