细胞:石团队揭开了阿尔茨海默氏症重要蛋白γ分泌酶与药物结合的全过程
来源：生物生物世界
阿尔茨海默症(AD)，俗称“老年痴呆症”，是当今世界上最广泛、最严重的神经退行性疾病。患者通常以记忆力下降、学习能力减弱为主要症状，伴有情绪调节障碍、运动能力丧失，对个人、家庭乃至社会的发展都有很大影响。
目前，随着社会的进步，全球约有5000万人罹患阿尔兹海默症。,人的平均寿命增加了，阿尔茨海默病的患病率也在上升。据估计，到2050年，老年痴呆症患者人数将增加到1.52亿。
遗憾的是，科学界尚未破译阿尔茨海默病的具体机制，更不用说开发相应的治疗方法和药物了。
分泌酶是个蛋白酶，它的功能是去切割或水解其它蛋白质，淀粉样蛋白就是它的水解对象之一，这类蛋白的斑块沉积与阿尔兹海默症的发病关系非常密切。许多针对阿尔茨海默病的药物研发也直接针对-分泌酶。然而，针对-分泌酶的药物在临床试验中惨败。
2020年12月28日，西湖大学校长石院士在《细胞》杂志上发表了题为《小分子药物抑制和调节-分泌酶的结构基础》的最新研究论文。
在本研究中，阐明了-分泌酶识别不同种类抑制剂及调节剂的分子机理.首次报道了-分泌酶与三种-分泌酶抑制剂(GSI)和一种-分泌酶调节剂(GSM)结合的四种原子分辨冷冻电镜结构
首次完整展现了-分泌酶结合底物与药物的全过程的这项研究为理解-分泌酶活性的调节机制提供了前所未有的精确蓝图，并将极大地促进下一代-分泌酶抑制剂和调节剂的设计和优化。
首先，研究人员分析了-分泌酶及其抑制剂Semagacestat的3.0分辨结构，发现Semagacestat形成的空间位阻是其抑制和副作用的机制。接下来，研究人员分析了与另一种抑制剂Avagacestat 3.1结合的分泌酶的结构。百时美施贵宝(BMS)开发的Avagacestat已进入二期临床试验阶段。
出乎意料的是，avagacestat与Semagaccestat绑定在同一个位置，也存在‘空间位阻’，但Avagacestat与Semagaccestat的相互作用更加‘松散’。这表明Avagacestat的底物选择性可能与这些相互作用形式的差异有关。同时，为了全面解释各类抑制剂的作用机制，研究者进一步分析了-分泌酶结合过渡态类似物(TSA)的抑制剂L685，458的结构。
本研究揭示了三种不同分泌酶抑制剂的作用机制，分析了它们的相似性，更重要的是揭示了它们的差异，为今后优化设计具有底物特异性的抑制剂奠定了坚实的基础。
这项研究更清楚地揭示了这些调节剂和抑制剂是如何抑制底物的进入的，为之前临床药物的失败提供了解释，也将极大地推进下一代-分泌酶抑制剂及调节剂的设计与优化.
据悉，该论文的通讯作者是石院士，论文的第一作者是(中国农业大学教授)、周瑞(清华大学生命学院助理教授)、郭(清华大学生命学院博士生)。
论文链接：
https://www . cell.com/cell/full text/S0092-8674(20)31621-4
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